Những tiến bộ trong điều trị hoá chất ung thư xương nguyên phát

Ung thư xương nguyên phát là ung thư bắt nguồn từ các tế bào tạo xương, tế bào sụn và tế bào liên kết của mô xương. Ung thư xương đã xuất hiện từ xa xưa và xuất hiện trong suốt chiều dọc lịch sử của con người. Bệnh ung thư xương nguyên phát có từ thời cổ xưa, trên xác ướp của người Ai Cập cổ đại ở Gaza cách đây 5000 năm người ta đã thấy những thương tổn ung thư xương. Cùng với sự tiến bộ trong lĩnh vực y học, các nhà khoa học mới đạt được những tiến bộ trong điều trị hoá chất ung thư xương nguyên phát như ngày nay.

Ung thư xương nguyên phát chủ yếu gồm 4 loại (sarcoma xương, sarcoma sụn, sarcoma Ewing, u tế bào khổng lồ), có loại luôn chỉ định điều trị hóa chất (như sarcoma Ewing), hoặc nhóm đa số được chỉ định hóa chất như (sarcoma xương). Chỉ định hóa trị cho nhóm sarcoma sụn là rất hạn chế, chỉ áp dụng với một vài thể giải phẫu bệnh, hoặc chỉ định hóa trị duy nhất cho thể tế bào khổng lồ ác tính cao có di căn trong nhóm u tế bào khổng lồ. Những tiến bộ trong điều trị hóa chất ung thư xương nguyên phát được nhận định qua những điểm sau:

• Tiến trình lịch sử
• Cách thức cải tiến phác đồ hóa chất
• Sự ra đời của các sản phẩm điều trị đích kết hợp hóa trị
• Phối hợp với những tiến bộ trong phẫu thuật và các lĩnh vực mô bệnh học, sinh học phân tử.
• Kết quả điều trị bệnh sarcoma xương tại Việt Nam

1. Điều trị hoá chất ung thư xương

Điều trị ung thư xương mới được biết đến từ khoảng thập kỷ thứ tư của thế kỷ 20. Năm 1940, Albert Ferguson đã báo cáo 258 trường hợp sarcoma xương điều trị bằng cách cắt cụt chi, được theo dõi, đánh giá, nếu chỉ phẫu thuật cắt cụt chi được thực hiện trong vòng 6 tháng kể từ khi chẩn đoán thì tỷ lệ sống sót là 8%. Cho đến trước những năm 1970, đa số người bệnh nhân ung thư xương chỉ được phẫu thuật, do đó mà có tỷ lệ sống thêm 5 năm chỉ đạt từ 10% đến 20 %, cắt cụt chi hoặc tháo khớp là phương pháp điều trị duy nhất cho bệnh u xương dạng ác tính cao, kết quả là 80% người bệnh sẽ chết do di căn phổi. Từ năm 1960 hóa trị với mục đích điều trị triệu chứng, làm giảm nhẹ triệu chứng bệnh ung thư xương. Sau đó Vào cuối những năm 1970 tại bệnh viện Memorial Sloan Kettering bắt đầu áp dụng điều trị hoá chất trước phẫu thuật cho các bệnh nhân ung thư xương, còn gọi là hoá trị liệu tân bổ trợ (Neoadjuvant Chemotherapy), với lý do cùng với việc sản xuất những bộ phận giả, đòi hỏi phải có thời gian ba tháng. Trong khoảng thời gian đó người ta dùng hóa chất để hạn chế sự phát triển của u. Theo dõi sau điều trị người ta nhận thấy rằng: những người bệnh này diễn biến có phần tốt hơn những bệnh nhân cùng thời kỳ chỉ dùng hoá chất sau phẫu thuật.

Năm 1969, sự kết hợp của ba hóa chất là Vincristine, Actinomycin D và Cyclophosphamide (VAC) được nghiên cứu như một liệu pháp bổ trợ cho bệnh u cơ vân và nhưng được phát hiện có hiệu quả trong bệnh u xương. Phác đồ VAC đã đặt nền tảng cho việc xây dựng các phác đồ “Conpadri” với các thuốc hóa chất chống ung thư Cytoxan, Vincristin, Melphalan, Adriamycin. Áp dụng phác đồ “Conpadri” năm 1972 điều trị ung thư xương đã cho kết quả sống thêm 2 năm là 50%. Năm 1975 Bệnh viện Memorial Sloan Kettering sử dụng Adriamycin, Methotrexate, Cytoxan, Bleomycin và Actinomycin D với tên phác đồ là T-7 và T-10 đã làm tăng tỷ lệ sống thêm sau 2 năm từ 50% lên 80%.

Đánh dấu sự tiến bộ lớn nhất trong điều trị bệnh sarcoma xương là vào những năm 1980, khi hóa trị liệu đa tác nhân, bao gồm Doxorubicin, Cisplatin, Methotrexate liều cao (MAP), trong một số nghiên cứu phác đồ MAP có thêm (Ifosfamide gọi là MAPI, đã được chứng minh có khả năng tăng được thời gian sống thêm so với chỉ phẫu thuật đơn thuần. Trải qua vài chục năm sau, các thuốc vẫn còn hiệu quả với bệnh sarcoma xương là các phác đồ đó: EOI (Cisplatin và Doxorubicin), MAP (Methotrexate liều cao, Cisplatin, và Doxorubicin), MAPI (Methotrexate liều cao, Doxorubicin, Cisplatin và Ifosfamide),phác đồ IE( Ifosfamide và Etoposide), phác đồ IPE (Ifosfamide, Cisplatin và Epirubicin). Đối với nhóm bệnh sarcoma Ewing có các thuốc vẫn mang lại hiệu quả cao thể hiện trong các phác đồ như: VAC/IE (Vincristin, Doxorubicin, Cyclophosphamid xen kẽ với Ifosfamide, Etoposide), VIA (Vincristine, Ifosfamide và Doxorubicin). Hiện có những phác đồ hóa trị thế hệ thuốc mới hơn như Topotecan kết hợp Cyclophosphamide, hoặc Temozolomide kết hợp với Irinotecan cho nhóm bệnh sarcoma Ewing tái phát di căn. Phác đồ Docetaxel và Gemcitabine cho nhóm sarcoma xương tiến triển di căn sau điều trị bước 1. Phần nào đã góp cải thiện thêm cuộc sống cho người bệnh ung thư xương nguyên phát. 

2. Những tiến bộ trong điều trị hoá chất ung thư xương nguyên phát

Cho đến nay phương pháp điều trị ung thư xương vẫn điều trị đa mô thức, cơ bản là kết hợp phẫu thuật với điều trị hóa chất. Lĩnh vực hóa chất cũng đã ra đời nhiều loại thuốc, các nghiên cứu thay đổi cách thức sử dụng để mang lại kết quả tốt nhất, Nhưng có những bước tiến quan trọng trong lĩnh vực phẫu thuật đó là phẫu thuật chỉnh hình kết hợp điều trị hóa chất như là thay thế một phần hoặc toàn bộ đoạn xương và khớp nhân tạo, ví dụ sau khi hóa trị tiền phẫu, phẫu thuật loại bỏ toàn bộ xương đùi có khối u lan rộng theo ống tủy, sau đó thay toàn bộ xương đùi nhân tạo và khớp gối nhân tạo. Nhờ phẫu thuật mang tính triệt để như vậy, đó tổn thương được loại bỏ tốt hơn, kết quả điều trị sẽ tốt hơn, nhưng vẫn mang lại chức năng tốt hơn, giúp cho chất lượng sống tốt hơn. Phác đồ hóa chất cũng đã được bổ sung, thay đổi cách dùng thuốc (phối hợp thuốc trong phác đồ hóa chất). Cách đánh giá tổn thương sau hóa chất để có sự lựa chọn thuốc đạt hiệu quả cao hơn. Trong quá trình dùng thuốc hóa chất, để hạn chế các tác dụng phụ do hóa chất chống ung thư, hiện nay cũng đã có những sản phẩm dự phòng như:

• Dexrazoxane và Amifostine: bảo vệ làm giảm bớt tác dụng phụ trên tim của nhóm Anthracyclin.
• Thio-sulfat: Trung hoà Cisplatin ở mức ống thận vì vậy làm giảm độc tính trên thận.
• Tiếp tục dùng các loại thuốc kích thích tăng trưởng dòng bạch cầu đa nhân trung tính, dòng hồng cầu, dòng tiểu cầu: nhằm hạn chế tối đa nguy cơ phải kéo dài hoặc giãn cách các đợt hóa trị.

Một trong những nghiên cứu ứng dụng phác đồ điều trị, với mong muốn giải quyết được tình trạng đáp ứng kém, di căn sau điều trị ban đầu. Tác giả Grignani đã báo cáo một thử nghiệm thuần tập giai đoạn II của Sorafenib và Sorafenib kết hợp với everolimus cho bệnh u xương tiến triển, đã trở thành một cột mốc quan trọng như một liệu pháp điều trị thứ hai cho bệnh u xương. Dựa trên các kết quả nghiên cứu về lĩnh vực gen, miễn dịch trong ung thư xương, đã có sự kết hợp thuốc điều trị đích với hóa chất chống ung thư, miễn dịch với hóa chất chống ung thư với những trường hợp có yếu tố tiên lượng xấu, thất bại sau điều trị lần đầu. Trên cơ sở các mẫu sarcoma xương có bộc lộ yếu tố VEGFR (là thụ thể chi phối trung gian hiệu ứng sinh học và các chức năng tiền tạo mạch của VEGF), VEGF là yếu tố tăng trưởng nội mô huyết quản. Các thuốc điều trị đích kết hợp với hóa chất chống ung thư đó là:

• Apatinib kết hợp với Ifosfamid, Etoposid.
• Lenvatinib kết hợp với Ifosfamid, Etoposid.
• Apatinib kết hợp với Gemcitabin, Docetaxel.
• Thuốc miễn dịch, Interferon alpha, Pembrolizumab kết hợp với phác đồ MAP cho nhóm sarcoma xương có bộ lộ kháng PD-1.
• Trastuzumab kết hợp với Doxorubicin có phối hợp dùng Dexrazoxane cho nhóm sarcoma xương có bộc lộ Her-2 dương tính mạnh.
• Thuốc Dasanitib, Ivosidenib cho nhóm sarcoma sụn có khuếch đại IDH1
• Thuốc Denosumab cho u tế bào khổng lồ.

Trong gần 50 năm qua, thế giới đã chứng kiến ​​hành trình của bệnh u xương từ cắt cụt đơn thuần đến điều trị kết hợp hóa trị và phẫu thuật, nhóm bệnh ung thư xương đã có tỷ lệ sống sót lâu dài đã tăng lên đến 80% với bệnh khu trú. Tỷ lệ sống thêm được nâng cao, việc cắt bỏ thành công, an toàn khối u và tái tạo lại một chi, có chức năng. Tất cả điều này đạt được ngoài những tiến bộ trong hóa trị liệu còn nhờ vào sự ra đời của các sản phẩm thuốc và các kỹ thuật khác như:

• Thuốc điều trị đích
• Những cải tiến chủ yếu trong hóa trị đa phương thức
• Những cải tiến kỹ thuật mô bệnh học đánh giá phân loại độ hoại tử tế bào u
• Đánh giá diện cắt cũng như các chất chỉ điểm khối u khác nhau
• Nghiên cứu phân tử khối u: gen, miễn dịch
• Cải tiến kỹ thuật phẫu thuật (tái tạo bộ xương tốt hơn sau khi cắt bỏ khối u)
• Thiết kế cấy ghép, ghép xương, vật liệu tổng hợp phục hình ghép, phục hình có thể mở rộng, ghép mạch máu, và tạo hình khớp và tạo hình xoay.

Tại Việt Nam, kết quả báo cáo (1991) đã nhận xét kết quả điều trị ung thư xương ở Việt Nam còn hạn chế, với phẫu thuật cắt cụt hoặc tháo khớp đơn thuần thì tỷ lệ di căn 33,3%, chủ yếu là di căn phổi khi khám lại sau điều trị. Sarcoma tạo xương hay gặp nhất trong các ung thư xương nguyên phát. Kết quả báo cáo năm (1995): Tỷ lệ sống thêm toàn bộ sau hai năm điều trị phẫu thuật cho các loại ung thư xương là 17% và với sarcom tạo xương chỉ còn 10%. Cho đến năm 2000 nghiên cứu kết quả điều trị bằng phẫu thuật với sarcoma tạo xương có tỷ lệ sống thêm hai năm chỉ đạt 29,9%, ba năm là 19,9% và ổn định đến 5 năm là 19,9%. Kết quả sống thêm của sarcoma tạo xương ở mọi thời điểm thấp hơn nhiều so với sarcoma sụn.

Từ sau năm 2000, sự phát triển mạnh của các chuyên khoa liên quan tới ung thư như phẫu thuật chỉnh hình, hóa trị liệu, điều trị tia xạ, giải phẫu bệnh, chẩn đoán hình ảnh. Sự kết hợp đa chuyên khoa trong điều trị cho người bệnh ung thư xương đã đem lại những kết quả khả quan, tỷ lệ bảo tồn chi thể ngày càng cao. Kết quả báo cáo đến năm 2010, nhờ kết hợp phẫu thuật và hóa trị, người bệnh sarcoma xương đã có được kết quả sống thêm sau 5 năm là 62,6%. Trải qua 10 năm tiếp theo, sự phối hợp các thuốc theo phác đồ chuẩn của NCCN (Mạng lưới trung tâm ung thư quốc gia) và Euramos (Nhóm nghiên cứu ung thư xương Châu Âu và Mỹ), cùng với sự phát triển về vật liệu chỉnh hình cũng như tiếp cận với các kỹ thuật của thế giới, xu hướng phẫu thuật bảo tồn chi thể cho những người bệnh ung thư xương đã được triển khai tại một số cơ sở y tế.